这家初创公司旨在通过增强神经元的垃圾处理能力来治疗老年痴呆症

2021-04-22 00:00

所有的细胞都维持着一个清洁系统的网络,可以清除和回收不需要的蛋白质。一个学派认为,当这种被称为自噬的过程在神经元中发生故障时,蛋白质的毒性堆积会促进神经退行性疾病,如老年痴呆症。

现在,阿尔伯特爱因斯坦医学院的科学家们已经证明,一种旨在激活特殊细胞垃圾处理机制的药物可以改善两种阿尔茨海默病小鼠模型的症状。研究结果发表在《细胞》杂志上。

为了进一步开发这种药物,这项研究的两位共同领导者,医学博士安娜·玛丽亚·奎尔沃(Ana Maria Cuervo)和医学博士埃弗里斯·加瓦蒂奥蒂斯(Evris Gavathiotis)共同创立了一家名为Selphagy Therapeutics的初创公司,作为哈佛企业家大卫·辛克莱(David Sinclair)的抗衰老生物技术生命生物科学的子公司。

药物靶向的系统被称为伴侣介导的自噬(CMA),在这个系统中,单个蛋白质被选择并护送到称为溶酶体的细胞中的球形小泡中,然后在那里被降解。一旦到达溶酶体,蛋白伴侣复合物就会与称为溶酶体相关膜蛋白2A(LAMP2A)的受体结合,从而触发破坏过程。

这种名为CA的药物通过增加LAMP2A来增强CMA的活性。

Cuervo和他的同事们首先调查了受损的CMA是否与老年痴呆症有关。他们使小鼠的LAMP2A瘫痪,并发现神经元中CMA活性的缺乏导致了类似阿尔茨海默氏症的症状,如短期记忆丧失和运动能力受损。它还破坏了蛋白质的平衡,因为本应被CMA靶向的可溶性蛋白质变得不溶,增加了它们成为有毒物质的风险。

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研究人员还在早期阿尔茨海默病的小鼠模型中发现,人类阿尔茨海默病的标志性蛋白tau的积累反过来会抑制神经元的CMA活性。对阿尔茨海默病患者大脑神经元的单细胞RNA测序显示出类似的CMA抑制作用,随着病情的进展,这种抑制作用似乎越来越严重。

Cuervo解释说,CMA的活性通常随着年龄的增长而下降,但神经退行性疾病会使其恶化,进一步影响大脑中正常的蛋白质平衡她在一份声明中说:“我们的研究表明,CMA缺乏症与阿尔茨海默病的病理学有协同作用,大大加速了疾病的进展。”。

研究人员测试了像CA这样的CMA激活剂是否能预防老年痴呆症。他们给那些要么有tau异常,要么有tau和β-淀粉样蛋白混合毒性的小鼠口服药物。

研究小组报告说,这种药物显著降低了动物大脑中tau和β淀粉样蛋白的水平以及斑块。治疗还使动物的行走能力正常化,改善了视觉记忆、焦虑和抑郁样行为以及神经肌肉力量。

更重要的是,研究人员还发现,在接受治疗的啮齿类动物中,神经胶质增生减少,即大脑神经元周围细胞的炎症和疤痕减少。”神经胶质增生与有毒蛋白质有关,已知在神经退行性疾病的持续和恶化中起主要作用。

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2016年诺贝尔生理学或医学奖颁给了Yoshinori Ohsumi,因为他在细胞清洁机制方面的发现,自噬在清除有毒蛋白质方面的作用引起了生物制药行业的兴趣。

Casma Therapeutics于2018年从Third Rock获得5850万美元的a系列,专注于开发自噬靶向药物,以治疗包括神经退行性疾病在内的各种疾病。同年,变阻器疗法公司在A系列中募集了2300万美元,用于开发调节帕金森病和其他脑部疾病自噬的药物。

Cuervo及其同事认为,他们在小鼠和人体组织中观察到的CMA活性下降表明,他们的药物可能对人体有抗老年痴呆症的作用。

科学家们在研究中写道:“服用CMA激活剂后,成熟淀粉样蛋白沉积的数量和大小明显减少,这有力地暗示了这种干预也可能对先前存在的病理学产生有益的影响。”。
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