实验药物显示出对抗阿尔茨海默病的潜力

2021-04-22 00:00

图片:Ana Maria Cuervo医学博士查看更多

学分:爱因斯坦医学院

2021年4月22日--(纽约州布朗克斯)--阿尔伯特爱因斯坦医学院的研究人员设计了一种实验药物,可以逆转小鼠阿尔茨海默病的主要症状。这种药物的工作原理是重新激活一种细胞清洁机制,通过消化和再循环去除不需要的蛋白质。这项研究今天发表在《华尔街日报》的网络版上细胞.

共同研究的负责人、神经退行性疾病研究的Robert和Renée Belfer主席、发育和分子生物学教授、爱因斯坦衰老研究所联合主任Ana Maria Cuervo医学博士说:“在老鼠身上的发现并不总能转化为人类,尤其是在老年痴呆症中。”但我们在研究中发现,导致小鼠阿尔茨海默症的细胞清洁能力下降也发生在老年痴呆症患者身上,这让我们受到鼓舞,这表明我们的药物也可能在人类身上起作用。”20世纪90年代,Cuervo博士发现了这种细胞清洁过程的存在,被称为伴侣介导的自噬(CMA),已经发表了200篇关于其在健康和疾病中的作用的论文。

随着年龄的增长,CMA的效率会降低,增加了不需要的蛋白质聚集成不溶性团块损害细胞的风险。事实上,阿尔茨海默氏症和所有其他神经退行性疾病的特征是患者大脑中存在有毒蛋白质聚集体。这个细胞这篇论文揭示了CMA和阿尔茨海默病之间的动态相互作用,神经元中CMA的缺失导致阿尔茨海默病,反之亦然。研究结果表明,加速CMA的药物可能为治疗神经退行性疾病带来希望。

建立CMA与老年痴呆症的联系

Cuervo博士的团队首先研究了受损的CMA是否会导致老年痴呆症。为此,他们对一只老鼠进行了基因改造,使其具有缺乏CMA的兴奋性脑神经元。一种脑细胞缺乏CMA足以导致短期记忆丧失、行走障碍和其他阿尔茨海默病啮齿动物模型中常见的问题。此外,CMA的缺失严重破坏了蛋白质稳定——细胞调节所含蛋白质的能力。通常可溶的蛋白质已经转变为不可溶的,有可能聚集成有毒的聚集体。

Cuervo博士怀疑反过来也是正确的:早期老年痴呆症会损害CMA。因此,她和她的同事研究了一个早期阿尔茨海默病的小鼠模型,在这个模型中,大脑神经元被制造出有缺陷的tau蛋白拷贝。有证据表明,tau的异常拷贝聚集在一起形成神经原纤维缠结,从而导致老年痴呆症。研究小组重点研究了海马神经元内的CMA活性,海马是大脑中对记忆和学习至关重要的区域。他们发现,与对照组动物相比,这些神经元的CMA活性显著降低。

那么早期老年痴呆症患者呢?它是否也能阻止CMA?为了找到答案,研究人员研究了从阿尔茨海默病患者和健康对照组死后获得的神经元的单细胞RNA测序数据。测序数据显示了患者脑组织中CMA的活性水平。毫无疑问,在阿尔茨海默氏症早期患者的大脑中,CMA活性受到一定程度的抑制,而在晚期阿尔茨海默氏症患者的大脑中,CMA活性则受到更大程度的抑制。

“当人们到了70或80岁时,CMA的活性通常比他们年轻时下降了30%左右,”Cuervo博士说大多数人的大脑可以弥补这种衰退。但是如果你把神经退行性疾病加入其中,对大脑神经元正常蛋白质组成的影响可能是毁灭性的。我们的研究表明,CMA缺乏症与阿尔茨海默病的病理学协同作用,大大加快了疾病的进展。”

一种新药能清除神经元并逆转症状

在一个令人鼓舞的发现中,Cuervo博士和她的团队开发了一种新型药物,显示出治疗老年痴呆症的潜力。“我们知道CMA能够消化有缺陷的tau和其他蛋白质,”Cuervo博士说但是阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病中缺陷蛋白的数量足以压倒CMA,并从根本上削弱它。我们的药物通过提高关键CMA成分的水平来恢复CMA的效率。”

在CMA中,称为伴侣的蛋白质与身体细胞中受损或缺陷的蛋白质结合。分子伴侣将他们的货物运送到细胞的溶酶体中,溶酶体是一种充满酶的膜结合细胞器,可以消化和回收废物。然而,为了成功地将它们的货物放入溶酶体中,伴侣必须首先将这种物质“对接”到一种叫做LAMP2A的蛋白质受体上,LAMP2A从溶酶体的膜上发芽。溶酶体上LAMP2A受体越多,CMA活性水平越高。这种名为CA的新药通过增加LAMP2A受体的数量起作用。

“你一生中都会产生同样数量的LAMP2A受体,”Cuervo博士说但随着年龄的增长,这些受体的退化速度会更快,因此老年人体内可用于将不需要的蛋白质输送到溶酶体的受体会更少。CA使LAMP2A恢复到年轻的水平,使CMA能够去除tau和其他有缺陷的蛋白质,这样它们就不会形成那些有毒的蛋白质团。”(同样在本月,Cuervo博士的团队在《自然通讯》上报道说,他们第一次从阿尔茨海默病患者的大脑中分离出溶酶体,并观察到溶酶体的减少LAMP2受体的数量导致人类CMA的丢失,就像在阿尔茨海默病的动物模型中一样。)

研究人员在两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型中测试了CA。在这两种疾病小鼠模型中,口服剂量超过4到6个月的CA可改善记忆、抑郁和焦虑,使治疗动物与健康对照小鼠相似或非常相似。在有问题的动物模型中,行走能力显著提高。在这两种动物模型的脑神经元中,与未经治疗的动物相比,药物显著降低了tau蛋白和蛋白团的水平。

“重要的是,这两种模型中的动物都已经出现了疾病的症状,而且在给药之前,它们的神经元已经被有毒蛋白质堵塞了,”Cuervo博士说这意味着即使在疾病后期,这种药物也有助于保护神经元功能。我们还非常兴奋的是,这种药物能显著减少神经胶质增生症,即大脑神经元周围细胞的炎症和疤痕。神经胶质增生与有毒蛋白质有关,已知在神经退行性疾病的持续和恶化中起主要作用。”

钙治疗似乎没有损害其他器官,即使每天给予较长时间。该药物是由生物化学和医学教授、该研究的共同领导者Evripidis Gavathiotis博士设计的。

Cuervo博士和Gavathiotis博士与马萨诸塞州波士顿的生命生物科学公司合作发现了Selphagy Therapeutics,该公司目前正在开发用于治疗老年痴呆症和其他神经退行性疾病的CA和相关化合物。

这项研究的标题是“伴侣介导的自噬防止神经元亚稳态蛋白质组的崩溃”。这项研究的另一个共同领导者和第一作者是Mathieu Bourdenx博士,他是Cuervo博士实验室的博士后研究员,也是法国波尔多大学神经退行性疾病研究所的初级研究员。其他爱因斯坦的作者包括:阿德里安·马丁塞古拉、奥罗拉·斯克里沃、苏斯米塔·考希克博士、因马库拉达·塔塞特博士、安东尼奥·迪亚兹和伊夫·R·贾斯特。

其他贡献者包括:西班牙马德里拉蒙卡哈尔大学医院的Jose A.Rodriguez Navarro(前爱因斯坦)、丹麦哥本哈根大学的Nadia J.Storm(前爱因斯坦)、Qisheng Xin(前爱因斯坦)、Erica Stevenson、加利福尼亚大学旧金山分校的Nevan Krogan和Danielle L.Swaney,加州大学Enrique Luengo分校,马德里,西班牙,Cristina Clement,博士,Laura Santambrogio,M.D.,博士,均在韦尔康奈尔医学院,纽约,NY,Se Joon Choi,博士,Eugene V. Mosharov和David Sulzer,博士,所有在哥伦比亚大学医学中心,纽约,NY和医学院,博士,瑞士罗氏制药公司的卢多维奇·柯林。

这项研究得到了美国国立卫生研究院(AG054108、AG021904、AG017617、AG038072、AG031782、NS100717、NS095435)、JPB基金会、雨水慈善基金会、迈克尔·J·福克斯基金会和巴克斯基金会的支持。

Cuervo博士和Gavathiotis博士是Selphagy Therapeutics Inc.的共同创始人和科学顾问委员会成员,现隶属于生命生物科学(马萨诸塞州波士顿)。CA化合物拥有以下专利:视黄酸受体拮抗剂作为伴侣介导的自噬调节剂及其用途;Gavathiotis E、Cuervo AM、Xin Q、Das BC;美国专利US9512092;2016年12月16日。其余的作者声明没有相互竞争的利益。

###

爱因斯坦医学院简介

爱因斯坦医学院是美国首要的研究、医学教育和临床研究中心之一。在2020-21学年,爱因斯坦有721名硕士生、178名博士生、109名博士生和265名博士后研究员。医学院在主校区及其临床附属机构拥有1900多名全职教员。2020年,爱因斯坦从美国国家卫生研究院(NIH)获得了超过1.97亿美元的奖金。这包括爱因斯坦在衰老、智力发育障碍、糖尿病、癌症、临床和转化研究、肝病和艾滋病方面的主要研究中心的资金。医学院正在集中努力的其他领域包括大脑发育研究、神经科学、心脏病以及减少和消除种族和种族健康差异的倡议。它与大学医院和爱因斯坦学术医学中心Montefiore合作,推进临床和转化研究,加快新发现成为有利于患者的治疗方法的步伐。爱因斯坦通过Montefiore和一个涉及布朗克斯、布鲁克林和长岛的医院和医疗中心的附属网络,在美国的医疗和牙科专业中经营着最大的住院医师和奖学金培训项目之一。欲了解更多信息,请访问einsteinmed.org网站,阅读我们的博客,在Twitter上关注我们,就像在Facebook上关注我们一样,在YouTube上查看我们。

入侵Twitter的黑客被找到了,是美国Tampa的一名少年和另外两个人入侵Twitter的黑客被找到了,是美国Tampa的一名少年和另外两个人口出狂言之后 马云被监管部门约谈口出狂言之后 马云被监管部门约谈勒索软件黑帮 Maze 宣布关闭勒索软件黑帮 Maze 宣布关闭
区块链  ·  黑客  ·  游戏  ·  科学  ·  科技  ·  谷歌  ·  开源  ·  3D打印  ·  艺术  ·  树莓派  ·  5G  ·  核能  ·  手办  ·  福特野马  ·  iPhone  ·  DCEP  ·  Tor  ·  化学  ·  动物  ·  数学  ·  癌症  ·  医学  ·  机器人  ·  基因  ·  火箭  ·  阿尔兹海默  ·  人工智能  ·  历史
印度  ·  德国  ·  印度尼西亚  ·  巴基斯坦  ·  巴西  ·  孟加拉国  ·  俄罗斯  ·  墨西哥  ·  日本  ·  埃塞俄比亚  ·  菲律宾  ·  埃及  ·  越南  ·  刚果  ·  土耳其  ·  伊朗  ·  法国  ·  意大利  ·  坦桑尼亚  ·  南非  ·  缅甸  ·  肯尼亚  ·  南韩  ·  哥伦比亚  ·  西班牙  ·  乌干达  ·  阿根廷  ·  苏丹  ·  伊拉克  ·  阿富汗  ·  波兰  ·  加拿大  ·  摩洛哥  ·  乌克兰  ·  沙特阿拉伯  ·  乌兹别克斯坦  ·  秘鲁  ·  安哥拉  ·  马拉西亚  ·  莫桑比克  ·  戛纳  ·  也门  ·  尼泊尔  ·  委内瑞拉  ·  GPT-3
© CopyRight 2019-2020, XUMINGXUN.COM, Inc.All Rights Reserved.