帕金森氏症和阿尔茨海默氏症的实验性抗体可能引起有害的炎症

2021-04-19 00:00

斯克里普斯研究中心的科学家发现,在神经退行性疾病的临床试验中,抗体治疗可能会引发炎症反应,从而削弱其积极作用。图为红色的多巴胺能神经元和绿色的小胶质细胞。信贷:斯克里普斯研究所利普顿实验室

科学家发现,在神经退行性疾病的临床试验中,基于抗体的治疗可能会引发人脑免疫细胞的炎症反应,削弱其积极作用。

斯克里普斯研究所的科学家领导的一个研究小组发现,实验性抗体疗法可以治疗帕金森病’s和老年痴呆症如果这些治疗要如期发挥作用,可能会产生一种意想不到的副作用——脑部炎症。

实验性抗体治疗帕金森病靶向异常的α-突触核蛋白簇,而实验性抗体治疗阿尔茨海默病靶向异常的β-淀粉样蛋白簇。尽管在小鼠身上取得了很有希望的结果,但到目前为止,这些潜在的治疗方法在临床试验中还没有取得太大的成功。

“我们的发现提供了一个可能的解释,为什么抗体治疗还不能成功地治疗神经退行性疾病,” 这项研究的共同高级作者斯图尔特·利普顿说,他是Step家族基金会分子医学系的主席,也是Scripps研究中心神经变性新药中心的创始联合主任。

同时也是临床神经学家的利普顿说,这项研究标志着研究人员首次在人类环境中检测抗体诱导的脑部炎症。先前的研究是在老鼠的大脑中进行的,而现在的研究是在人类的脑细胞中进行的。

这项研究将发表在美国国家科学院学报在3月29日的一周内。

可能需要调整的方法

像阿尔茨海默氏症和帕金森氏症这样的神经退行性疾病折磨着600多万美国人。这些疾病通常以异常蛋白簇在大脑中的扩散为特征,不同的疾病中以不同的蛋白混合为主。

制药公司在20世纪90年代开始推行的一个明显的治疗策略是,向患者注射抗体,这些抗体可以特异性地靶向并清除这些蛋白质簇(也称为聚集体)。

这些聚集物不仅包括病理学家在尸检时在患者大脑中观察到的大簇,还包括更小、更难检测到的称为寡聚物的簇,这些簇现在被广泛认为对大脑最有害。

这些蛋白质簇究竟是如何损伤脑细胞的是一个活跃的研究领域,但炎症可能是一个促成因素。例如,在老年痴呆症患者中,淀粉样β寡聚体可以将脑免疫细胞(称为小胶质细胞)转变为炎症状态,从而损伤或杀死附近的健康神经元。

意外发现

利普顿和同事在研究α-突触核蛋白寡聚体触发这种炎症状态的能力时,他们遇到了一个令人惊讶的发现:虽然寡聚体本身触发了来自人类干细胞的小胶质细胞的炎症,但添加治疗性抗体使这种炎症更严重,而不是更好。研究小组追踪到这种效应并不是因为抗体本身,而是因为抗体与其α-突触核蛋白靶点形成的复合物。

淀粉样β聚集体通常与帕金森病患者的α-突触核蛋白聚集体共存’阿尔茨海默症患者的大脑中,α-突触核蛋白通常与淀粉样β蛋白共存’他的大脑。

在这项研究中,研究人员在他们的混合物中加入了淀粉样β低聚物,模拟了临床病例中会发生的情况,并发现它会加重炎症。添加抗淀粉样β抗体使病情进一步恶化。他们发现,当α-突触核蛋白抗体和淀粉样β抗体成功击中其寡聚物靶点时,它们都会使炎症恶化。

利普顿指出,几乎所有先前关于实验性抗体治疗效果的研究都是用小鼠小胶质细胞进行的,然而,这项研究的关键实验是用人源性小胶质细胞进行的,无论是在细胞培养中,还是移植到免疫系统已被改造以容纳人小胶质细胞的小鼠大脑中。

利普顿说:“我们在人类小胶质细胞中看到了这种炎症,但在小鼠小胶质细胞中没有,因此这种巨大的炎症效应在过去可能被忽略了。”。

他补充说,研究中观察到的那种小胶质细胞炎症,可以想象,在没有明显临床症状的情况下,可以逆转抗体治疗对患者的任何益处。

利普顿说,他和他的同事最近开发了一种实验药物,可能能够对抗这种炎症,从而恢复抗体治疗对人脑的任何好处。他们现在正在积极研究这个问题。

参考文献:“可溶的α-突触核蛋白–抗体复合物激活hiPSC衍生的小胶质细胞中的NLRP3炎性体” 作者:多丽特·特鲁德勒,克里斯托弗L。纳佐尔,伊冯S。艾瑟勒、蒂塔斯·格拉巴斯卡斯、尼玛·多拉塔巴迪、詹姆斯·帕克、阿卜杜拉·苏丹、钟振宇、马歇尔S。古德温,尤娜·莱维茨,托德·E。杰弗瑞·W·戈尔德。凯利,迈克尔R。萨克斯,尼古拉斯J。斯科克、迈克尔·卡林、拉杰什·安巴苏丹和斯图亚特·A。利普顿,2021年3月29日,美国国家科学院学报是 啊。内政部:10.1073/pnas.2025847118

这项研究的主要作者是多丽特·特鲁德博士,他是利普顿实验室的博士后研究员。其他资深作者是Rajesh Ambasudhan博士,Scripps Research的兼职助理教授;迈克尔卡林博士,加州大学圣地亚哥医学院教授;尼古拉斯·肖克博士,凤凰城翻译基因组学研究所教授,加州大学圣地亚哥分校和斯克里普斯研究所兼职教授。

“可溶的α-突触核蛋白/抗体复合物激活hiPSC衍生小胶质细胞中的NLRP3炎性体” 多丽特·特鲁德勒、克里斯托弗·纳佐尔、伊冯·艾瑟莱、蒂塔斯·格拉鲍斯卡斯、尼玛·多拉塔巴迪、詹姆斯·帕克、阿卜杜拉·苏丹、钟振宇、古德温元帅、尤娜·莱维茨、托德·戈尔德、杰弗里·凯利、迈克尔·西尔克斯、尼古拉斯·斯科克、迈克尔·卡林、拉杰什·安巴苏丹和斯图尔特·利普顿合著。

这项工作得到了美国国立卫生研究院(R01 NS086890、RF1 AG057409、R01 AG056259、R01 DA048882、DP1 DA041722、R01 AI043477)的支持。

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